ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ: Αυτοαντισώματα και αυτοανοσία στην COVΙD-19

Γράφουν οι  Στάθης Καστρίτης (αναπληρωτής καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ) και Θάνος Δημόπουλος (καθηγητής Ιατρικής Σχολής και πρύτανης ΕΚΠΑ)

 

Εναν χρόνο και πλέον από την εμφάνιση της COVID-19, συνεχίζουν να υπάρχουν πολλά χαρακτηριστικά της νόσου που δεν κατανοούμε:  

Γιατί μερικοί ασθενείς εμφανίζουν βαριά και άλλοι πολύ ήπια νόσο; 

Γιατί σε ορισμένες περιπτώσεις η νόσος στους πνεύμονες εμφανίζει επιδείνωση ενώ φαίνεται το ανοσοποιητικό να έχει εξουδετερώσει τον ιό; 

Ποια είναι η εξήγηση για την παρατεταμένη δυσλειτουργία πολλαπλών οργάνων που μπορεί να διαρκεί για μήνες μετά την ανάρρωση από την οξεία λοίμωξη, ακόμα και σε όργανα που αρχικά δεν φαίνεται να εμφάνιζαν σοβαρή βλάβη;

Ενας αυξανόμενος αριθμός μελετών δείχνει ότι ορισμένα από αυτά τα φαινόμενα ίσως να εξηγούνται από τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, με έναν μηχανισμό αυτοανοσίας. Μάλιστα, στο περιοδικό «Nature» δημοσιεύθηκε πρόσφατα μια σύντομη ανασκόπηση των δεδομένων για τον πιθανό ρόλο της αυτοανοσίας στις κλινικές εκδηλώσεις της COVΙD-19.

 
Το ανοσοποιητικό και η αντίδρασή του
 

Από την αρχή της πανδημίας, είχε γίνει εμφανές ότι ορισμένα άτομα εμφάνιζαν υπερβολική ανοσολογική απόκριση στη μόλυνση από τον ιό SARS-CoV-2. Ορισμένες πρωτεΐνες με καίριο ρόλο στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού, οι γνωστές κυτταροκίνες, μπορούν να αυξηθούν σε υψηλά και επικίνδυνα επίπεδα, οδηγώντας σε «καταιγίδα κυτταροκινών» και τελικά σε βλάβη στα κύτταρα του ίδιου του σώματος.

Ομως, πολλοί ερευνητές τονίζουν πλέον και τον ρόλο των αυτοαντισωμάτων, δηλαδή αντισωμάτων που επιτίθενται είτε σε κύτταρα της άμυνας του οργανισμού είτε σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες οργάνων όπως η καρδιά. Σε αντίθεση με την «καταιγίδα κυτταροκινών» η οποία προκαλεί σοβαρά συστηματικά προβλήματα μικρής διάρκειας, τα αυτοαντισώματα προκαλούν στοχευμένες, μακροχρόνιες βλάβες. Η υπόθεση αυτή όμως δεν είναι εύκολο να τεκμηριωθεί, ενώ το ανοσοποιητικό σύστημα ακόμα και σε υγιή άτομα παράγει αυτοαντισώματα (αν και όχι σε μεγάλες ποσότητες), τα οποία όμως δεν φαίνεται να προκαλούν βλάβη ή να επιτίθενται στο ανοσοποιητικό σύστημα.

Αυτοαντισώματα στην COVID-19

Στα τέλη Σεπτεμβρίου, μια ομάδα από το Πανεπιστήμιο Rockefeller της Νέας Υόρκης δημοσίευσε ότι πάνω από το 10% μεταξύ 987 ατόμων με σοβαρή COVID-19 που εξετάστηκαν σε μια σχετική μελέτη είχαν αντισώματα έναντι των μορίων ιντερφερόνης τύπου Ι (IFN-α2 και IFN-ω). Η ιντερφερόνη είναι μια πρωτεΐνη με καίριο ρόλο στην άμεση ανταπόκριση του ανοσοποιητικού έναντι των ιών. Τα πρώτα στοιχεία ότι αυτοαντισώματα κατά της ιντερφερόνης ενδέχεται να αυξάνουν τον κίνδυνο λοιμώξεων έχουν δημοσιευθεί από το 1984.

Το ποσοστό που καταγράφηκε στη μελέτη είναι υψηλό και είναι ασύνηθες να υπάρχουν τέτοια αυτοαντισώματα στον γενικό πληθυσμό, ενώ επιπλέον στην ομάδα ελέγχου της μελέτης κανείς δεν τα είχε. Οι ερευνητές όμως διαπίστωσαν ότι αυτά τα αντισώματα συχνά υπήρχαν και πριν από τη μόλυνση από τον SARS-CoV-2, οπότε ορισμένα άτομα θα μπορούσαν να έχουν γενετική προδιάθεση για την παραγωγή τους. Επίσης, τα αυτοαντισώματα αυτά ήταν πιο συχνά στους άνδρες από τις γυναίκες – ένας πιθανός παράγοντας για την αυξημένη ευπάθεια των ανδρών στην COVID-19. Ερευνητές από το Yale εξετάζουν τώρα 40.000 άτομα για να δουν πόσα έχουν προϋπάρχοντα αυτοαντισώματα και εάν η κατανομή τους ανά ηλικία, καταγωγή και φύλο ταιριάζει με αυτή της σοβαρής COVID-19.

Σε μια άλλη μελέτη, διερευνήθηκαν 194 ασθενείς και εργαζόμενοι σε νοσοκομεία που νόσησαν με COVID-19, για ένα ευρύ φάσμα αυτοαντισωμάτων. Η μελέτη διαπίστωσε υψηλή συχνότητα εμφάνισης αυτοαντισωμάτων σε σύγκριση με τα επίπεδα των αυτοαντισωμάτων σε άτομα που δεν είχαν μολυνθεί. Τα αυτοαντισώματα αυτά στρέφονταν έναντι κυτταροκινών και άλλων ρυθμιστικών πρωτεϊνών του ανοσοποιητικού (περιλαμβανομένης και της ιντερφερόνης).

Ομως σε αυτή τη μελέτη, φάνηκε ότι ο SARS-CoV-2 μπορεί να προκαλέσει την παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι και άλλων κυττάρων και πρωτεϊνών του οργανισμού. Ετσι, μερικά από τα μολυσμένα άτομα είχαν αυτοαντισώματα έναντι πρωτεϊνών των αιμοφόρων αγγείων, της καρδιάς και του εγκεφάλου. Αυτό είναι σημαντικό γιατί πολλά από τα συμπτώματα που παρατηρήθηκαν στην πανδημία συνδέονται με αυτά τα όργανα. Δεν είναι όμως σαφές εάν η μόλυνση με COVID-19 προκάλεσε το ανοσοποιητικό να αρχίσει να παράγει αυτά τα αυτοαντισώματα ή εάν τα μολυσμένα άτομα τα είχαν ήδη. Ετσι η σχετική έρευνα συνεχίζεται με τη λήψη περισσότερων δειγμάτων.

Οι ερευνητές έχουν βρει επίσης αυτοαντισώματα έναντι μορίων που ονομάζονται φωσφολιπίδια. Η μεγαλύτερη τέτοια μελέτη, δημοσιεύθηκε τον Νοέμβριο, διαπίστωσε ότι το 52% μεταξύ 172 ατόμων που νοσηλεύτηκαν με COVID-19 είχαν αυτά τα αυτοαντισώματα. Αυτό αποτελεί σημαντικό εύρημα καθώς ορισμένα φωσφολιπίδια έχουν ρόλο στον έλεγχο της πήξης του αίματος, και είναι γνωστό ότι η λοίμωξη COVID-19 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων.

Σε μια άλλη σχετικά μικρή μελέτη σε 86 άτομα που νοσηλεύτηκαν με COVID-19, βρέθηκαν αυτοαντισώματα έναντι πρωτεϊνών όπως η αννεξίνη Α2, η οποία παίζει ρόλο στη διατήρηση της σταθερότητας των κυτταρικών μεμβρανών και διασφαλίζει την ακεραιότητα των μικρών αιμοφόρων αγγείων στους πνεύμονες. Οι ερευνητές βρήκαν ένα σημαντικά υψηλότερο μέσο επίπεδο αντισωμάτων κατά της αννεξίνης Α2 σε άτομα που είχαν καταλήξει από ό,τι σε άτομα που είχαν πιο ήπια νόσο, όμως όπως και με τις άλλες μελέτες, δεν είναι ακόμη σαφές εάν αυτά τα αυτοαντισώματα υπήρχαν πριν από τη μόλυνση με τον κορωνοϊό.

Τι σημαίνει η παρουσία αυτοαντισωμάτων;

Η θεωρία των αυτοαντισωμάτων μπορεί να ερμηνεύσει σε κάποιον βαθμό την καθυστέρηση στην έναρξη ορισμένων επιπλοκών της COVID-19. Τα αυτοαντισώματα που αναπτύσσονται μετά από την κυτταρική βλάβη και τη φλεγμονή που προκαλείται από μια ιογενή λοίμωξη, χρειάζονται συνήθως μερικές εβδομάδες για να παραχθούν. Αυτός, θα μπορούσε να είναι ένας από τους μηχανισμούς των επιπλοκών που εμφανίζονται σε δεύτερο χρόνο μετά την αρχική φάση των συμπτωμάτων όπως πυρετός, και μετά από μια διαφαινόμενη αρχική ύφεση, σε όργανα όπως οι πνεύμονες. Δηλαδή, η ανάπτυξη αυτοανοσίας μπορεί να βρίσκεται πίσω από την καταστροφή που συνεχίζεται ακόμα και μετά την εκκαθάριση του ιού.

Οι παραπάνω απόψεις δεν είναι νέες, καθώς υπάρχουν πολλές περιπτώσεις λοιμώξεων που προκαλούν αυτοανοσία. H μόλυνση με το παράσιτο της ελονοσίας μπορεί να προκαλέσει και αυτοάνοση καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ο ιός Epstein-Barr -που προκαλεί την λοιμώδη μονοπυρήνωση – έχει εμπλακεί σε δεκάδες αυτοάνοσα νοσήματα και επιπλοκές ενώ άλλες βακτηριακές λοιμώξεις έχουν συνδεθεί με αυτοάνοσες νευροπάθειες. Η εύρεση μιας ισχυρής συσχέτισης όμως δεν είναι εύκολη, επειδή είναι δύσκολο να αποδειχθεί εάν οι λοιμώξεις είναι η αιτία των αυτοάνοσων διαταραχών ή αν αυτές εμφανίζονται για άλλον λόγο.

Αυτοανοσία μετά από λοίμωξη

Παράδειγμα βλάβης στον οργανισμό μέσω αυτοανοσίας μετά από μια λοίμωξη είναι η στρεπτοκοκκική αμυγδαλίτιδα, που προκαλείται από το βακτήριο Streptococcus pyogenes. Χωρίς θεραπεία, μπορεί να προκαλέσει μια αυτοάνοση αντίδραση, γνωστή ως ρευματικό πυρετό, που προσβάλλει διάφορα όργανα και μπορεί να οδηγήσει ακόμα και σε μόνιμη καρδιακή βλάβη. Πολλά άλλα βακτήρια επίσης μπορεί να οδηγήσουν σε αυτοανοσία: το μικρόβιο του στομάχου Helicobacter pylori θεωρείται ότι σχετίζεται με μια αυτοάνοση νόσο που ονομάζεται αυτάνοση ή ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα, στην οποία το ανοσοποιητικό καταστρέφει τα αιμοπετάλια.

Σε ορισμένα άτομα με αυτάνοση/ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα, η θεραπεία με αντιβιοτικά κατά του H. pylori βελτιώνει τον αριθμό των αιμοπεταλίων, υποδηλώνοντας ότι η υποχώρηση της λοίμωξης οδηγεί στην αντιστροφή της αυτοάνοσης κατάστασης. Υπάρχουν βάσιμες υποψίες επίσης ότι και η COVID-19 μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοσες διαταραχές καθώς υπάρχουν δημοσιευμένες μερικές δεκάδες περιπτώσεων αυτάνοσης/ιδιοπαθούς θρομβοπενικής πορφύρας που συνδέονται με την COVID-19.

Μερικά άτομα έχουν γενετική προδιάθεση για την ανάπτυξη μιας αυτοάνοσης αντίδρασης ως απάντηση σε μια λοίμωξη. Για παράδειγμα, ορισμένα άτομα φέρουν το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη HLA-DRB1 (που παρουσιάζει αντιγόνα σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος), που έχει γνωστή συσχέτιση με την αυτοανοσία. Μια άλλη σχετική πρωτεΐνη, η HLA-DQB1, έχει ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση μιας μορφής ναρκοληψίας σε άτομα που έλαβαν ένα εμβόλιο κατά της «γρίπης των χοίρων» H1N1 πριν από 15 χρόνια περίπου (έχει πλέον σταματήσει να χορηγείται) και πιστεύεται ότι οφείλεται σε αυτοάνοση επίθεση σε νευρώνες του εγκεφάλου. Τέτοια άτομα δυνητικά μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αυτοάνοσων επιπλοκών.

Μοριακή μίμηση και φλεγμονή

Ενας άλλος τρόπος με τον οποίο τα παθογόνα μπορούν να προκαλέσουν ανοσία είναι η περίπτωση στην οποία ένα συστατικό τους μοιάζει με πρωτεΐνες που υπάρχουν και στα φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα. Για παράδειγμα, το βακτήριο Streptococcus pyogenes έχει μια πρωτεΐνη που μοιάζει με ορισμένες πρωτεΐνες που βρίσκονται στην ανθρώπινη καρδιά. Αντισώματα που στρέφονται έναντι αυτής της πρωτεΐνης μπορεί να στρέφονται και κατά μιας «παρόμοιας» πρωτεΐνης της καρδιάς. Αυτό το φαινόμενο είναι γνωστό ως μοριακή μίμηση (molecular mimicry). 

Οσον αφορά τον SARS-CoV-2, φαίνεται ότι υπάρχουν ομοιότητες μεταξύ πολλών μικρών τμημάτων της πρωτεΐνης-ακίδας, την οποία χρησιμοποιεί για να εισέλθει στα κύτταρα, και ανθρώπινων πρωτεϊνών. Ωστόσο, αυτό το εύρημα μπορεί να μην έχει καμία ουσιαστική σημασία καθώς οι περισσότερες περιπτώσεις τέτοιων «απομιμήσεων» έχουν προς το παρόν βρεθεί μόνο στο εργαστήριο και δεν σημαίνει ότι αντιπροσωπεύουν αυτό που γίνεται στο ανοσοποιητικό.

Μια άλλη θεωρία είναι ότι η φλεγμονή που προκαλείται από μια λοίμωξη μπορεί να προκαλέσει το ανοσοποιητικό σύστημα να βλέπει (λανθασμένα) τα περιεχόμενα των κατεστραμμένων δικών του κυττάρων ως «ξένα» και να δημιουργεί αυτοαντισώματα έναντί τους. Η βλάβη των ιστών που συνοδεύει τη φλεγμονή είναι σε ορισμένες περιπτώσεις το έναυσμα για το ανοσοποιητικό να αρχίσει να επιτίθεται στον εαυτό του, και στην ανάπτυξη αυτοάνοσων καταστάσεων.

Επηρεάζει η παρουσία αυτοανοσίας τη θεραπεία για την COVID-19;

Εάν υπάρχει ένα στοιχείο αυτοανοσίας, είτε αυτό αφορά στην προδιάθεση των ατόμων για την COVID-19 είτε σαν αποτέλεσμα της λοίμωξης, ενδέχεται...

 

 να επηρεάζει και τη θεραπεία

Σε περιπτώσεις στις οποίες η προϋπάρχουσα αυτοανοσία έναντι της ιντερφερόνης-α αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής νόσου, τότε εξετάσεις αίματος για αυτοαντισώματα θα μπορούσαν να βοηθήσουν στον εντοπισμό αυτών των ατόμων «υψηλού κινδύνου». Επιπλέον, εάν μολυνθούν από τον SARS-CoV-2 θα μπορούσαν να λάβουν θεραπεία με ιντερφερόνη-β, η οποία δεν είναι τόσο «επιρρεπής» σε προσβολή από αυτοαντισώματα. Μια μικρή κλινική μελέτη έδειξε ότι μια εισπνεόμενη μορφή ιντερφερόνης-β μπορεί να βελτιώνει την κλινική κατάσταση ασθενών με COVID-19, και μια μεγαλύτερη δοκιμή βρίσκεται σε εξέλιξη.

Εάν αναπτύσσονται αυτοαντισώματα που προσβάλλουν όργανα όπως οι πνεύμονες και ο εγκέφαλος, τότε πιθανόν θα πρέπει να κατασταλεί το «απορρυθμισμένο» ανοσοποιητικό σύστημα. Τα ευρήματα σχετικά με την «καταιγίδα κυτταροκινών» που σχετίζεται με τη σοβαρή νόσο οδήγησαν στη διερεύνηση της χορήγησης ανοσοκατασταλτικών όπως η κορτιζόνη αλλά και φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, με στόχο να ελέγξουν την υπερβολική απόκριση του ανοσοποιητικού απέναντι στον SARS-CoV-2. Σήμερα η δεξαμεθαζόνη χορηγείται σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19, ενώ για τη χρήση φαρμάκων όπως το Tocilizumab και το Sarilumab (που χρησιμοποιούνται και στη ρευματοειδή αρθρίτιδα) υπάρχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα.

Μια πολύ πρόσφατη μελέτη από το Ηνωμένο Βασίλειο, που δεν έχει ακόμα δημοσιευθεί σε περιοδικό με κριτές, δείχνει ότι μπορεί να μειώνουν τη θνησιμότητα σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ.  

Ομως, αυτά τα φάρμακα, είτε χρησιμοποιούνται για την εξουδετέρωση της «καταιγίδας των κυτταροκινών» είτε για την αντιμετώπιση της αυτοανοσίας, θα πρέπει να χορηγούνται στην κατάλληλη χρονική στιγμή και για τον κατάλληλο χρόνο, ώστε να μην αναστέλλουν τη μάχη του ανοσοποιητικού έναντι του SARS-CoV-2. Επιπλέον, ανοσοκατασταλτικά όπως η κορτιζόνη μπορεί να οδηγήσουν σε ευπάθεια σε άλλες λοιμώξεις.

Εάν τα αυτοαντισώματα έναντι της αννεξίνης Α2 και άλλων πρωτεϊνών αποδειχθεί ότι είναι συνέπεια της COVID-19, τότε θα ήταν λογικό να μελετηθούν και θεραπείες που «καθαρίζουν» το πλάσμα από αυτά τα αυτοαντισώματα (η λεγόμενη πλασμαφαίρεση), που χρησιμοποιείται σε πολλά αυτοάνοσα νοσήματα.

Τέλος, μια άλλη σημαντική συνέπεια της αυτοανοσίας θα μπορούσε να είναι η συσχέτιση με τη μακροχρόνια COVID. Ακόμα δεν γνωρίζουμε εάν αυτά τα αυτοαντισώματα συμβάλλουν στη μακροχρόνια COVID, αλλά αν συμβαίνει αυτό, τότε παραμένουν ερωτήματα σχετικά με τη διάρκεια της παρουσίας αυτών των αυτοαντισωμάτων και πόσο καιρό θα συνεχίσει το ανοσοποιητικό να τα παράγει.





Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου